La versión ML 400 cuenta con el sistema 4 MATIC de tracción en las cuatro ruedas permanente con una distribución de 60% en el eje trasero y 40% en el delantero para mejorar el desempeño deportivo, como parte del equipo estándar. La suspensión AIRMATIC y la dirección también son ajustadas para mejorar la maniobrabilidad y, junto al sistema ACTIVE CURVE, permite un excepcional agarre en las curvas, aun a alta velocidad. Otros componentes y medidas que contribuyen a una excepcional experiencia de manejo y a reducir el consumo de gasolina son los diferenciales de baja fricción, la dirección electromecánica, la transmisión por correa optimizada y la regulación de todos los grupos auxiliares y bombas en función de la demanda. Fiel a si tradición de máxima seguridad, la Mercedes-Benz ML400 4MATIC está equipada con nueve bolsas de aire, que se activan de forma selectiva en función del tipo y la gravedad del accidente, con lo que pueden reducir los esfuerzos que soportan los ocupantes. El habitáculo indeformable constituye, junto con las zonas de deformación controlada delante y detrás, un fundamento eficiente para los sistemas de protección de los ocupantes. Como complemento a los sistemas de seguridad activa como el servofreno de emergencia que puede ayudar a evitar accidentes o a reducir al menos su gravedad. Además Mercedes-Benz mejoró las medidas pasivas de protección de peatones en la nueva Clase M. El equipamiento de serie incluye el sistema de alerta por cansancio ATTENTION ASSIST, sistema preventivo de protección de los ocupantes PRE-SAFE®, control de pérdida de presión en los neumáticos y luces de freno adaptativas, así como el programa electrónico de estabilidad ESP®. Otros sistemas activos de asistencia a la conducción, como el detector activo de cambio de carril o el control activo de ángulo muerto, completan opcionalmente el equipamiento básico.